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    公开号:WO1992011247A1
    申请号:PCT/JP1991/001734
    申请日:1991-12-19
    公开日:1992-07-09
    发明作者:Hitoshi Mishina；Fusao Ueda
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 抗ガ ン組成物及び化合物
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 下記の式 〔 I 〕 で表される化合物又は薬理学的に許容 される酸付加塩を主成分とする抗ガン組成物に関する。
    [0005] ここに、 R l 0、 R a oは、 同一又は異なって、 永素、 ハロゲン、 了 ミ ノ、 了ラルキルア ミ ノ、 ニ ト 、 低級アルキル、 低扱アルコキ シ、 低級了ルコキシ了ルコキシ、 低級了ラルキルォキシ、 又は了シ ルを表す。
    [0006] R 30、 R * 0は、 同一又は異なって、 水素、 ニコチノ ィ ル、 ペンゾ ィル、 又は低級丁ルコキシを表す。 nは 0又は 1を表す。
    [0007] ここに抗ガン組成物とは、 それ自身が抗ガン作用を有する組成物 (抗ガン作用組成物） を表すほか、 他の抗ガン作用を有する薬剤の 抗ガン作用を高める作用のある物質 （抗ガン補助作用組成物） をも 表す。
    [0008] また本明細書においては、 抗ガン作用とは、 ガンを原因として死 に到る生体に対する延命効果をも意味するものとする。
    [0009] 本発明に係る一般式 〔 I 〕 で表される化合物のほとんどは、 消化 性浪疡治療作用、 抗炎症作用等を有し、 医薬品として有用な化合物 であるとして既に公知のものである （特公昭 59— 025765号公報他） 。 また、 本発明に係る一般式 〔 I〕 て表される化合物の一部は、 文 献未記載の新規化合物である。
    [0010] 背 景 技 術
    [0011] 今日のガン治療の S床においては、 いわゆる化学療法を主体とし た集学的癍法の施用が一般化されている。 その中でも、 末期痛患者 に対しては、 放射線癍法が効果的手法として活用されている。 放射 線疾法は、 根治が難しいとされる末期痛に対してその延命効果を表 し再発や転移を抑制するものとして注目されている。
    [0012] ガン癍法の成 ttを高める目的で、 上記放射線療法時に抗臛瘙 ¾と して既知の薬物を投与することは一般に行われており、 上記抗醭瘍 剤として何を邁択しどの程度投与するかの工夫がなされていた （ 「 痛と化学瘐法 J 12巻 4号 9 4 7頁 （1985年） 、 「医学と薬学 J 13 巻 6号 1 7 5 5頁 （1985年） ） 。
    [0013] 上記の放射線療法において化学瘐法剤を多剂併用した場合に効果 が顕著であることは判っており、 本発明者らの研究の成果として、 使用すべき薬剤の種類及び量とその効果との闋係が判明していたが 、 それとても、 初めから快癒の期待が因難な末期痛に対して画期的 な効果を期待すべきものではなかった。
    [0014] 放射線療法 ^外のガン治瘐の臨床の場においても、 化学療法剤の 多剤併用は広く行われており、 このような場合にも使用すべき薬剤 の種類及び量とその効果との関係についての研究が鋅しくなされて いたが、 現妆では、 初めから抉癒の期待が困難な末期痛に対して画 期的な効果を期待すべきものではなかった。 本発明者らは、 上記ガン治療の改良の通程で、 臛«消失、 治癒又 は長期間延命等の画期的効果を有する抗ガン組成物の発見を志向し ていた。 従って、 本発明の目的は初めから劇的効果を有する抗ガン 組成物の発見にあった。
    [0015] 発 明 の 開 示
    [0016] 本発明者らは、 偶然のことではあったが、 上記目的のために一般 式 〔 I〕 で表される化合物がよいことをつきとめ、 本発明の睬題の 解決手段に到達することができた。
    [0017] 本発明の要旨は、 一般式 〔 I〕 で表される化合物又は薬理学的に 許容される酸付加埴を抗ガン組成物の本体として適用するところに ある o
    [0018] ここに抗ガン組成物とは、 それ自身が単独で抗ガン作用を有する 物質 （ 下 「抗ガン作用組成物」 という〉 を表すほか、 他の抗ガン 作用を有する薬剤の抗ガン作用を高める等の補助作用のある物質 ( 以下 「抗ガン補助作用組成物」 という） をも表す。
    [0019] 本発明において抗ガン補助作用組成物とは、 それ自身に抗ガン作 用があり単独で抗ガン剤として適用することができるもの （抗ガン 作用組成物） を除き、 ①それ自身に抗ガン作用はないが他の薬物と 併用することによりその抗ガン作用を補助する作用を有するもの、 ②それ自身に抗ガン作用があり他の薬物と併用することにより相加 効果を発揮するもの、 ③それ自身に抗ガン作用があり他の薬物と併 用することにより相乗効果を発撺するもの、 を意珠するものである。
    [0020] 本発明化合物の本発明に係る薬理効果がいかなる機作に基づく も のであるかは明瞭ではない。
    [0021] 一般式 〔 I〕 において、 R l °、 R 2°で表される置換基のハ σゲン としては、 埴棄、 フッ素、 矣素、 ヨウ素等を挙げることができる。
    [0022] R 1 0、 R a oで表される匿換基のァラルキルァミ ノ としては、 フヱ ニル等のァリール基で置換された低极了ルキル基がァミノ基で置換 された形のものを挙げることができる。 例えば、 ペンジル了ミ ノ、 フエ二ルェチル了ミノ、 フ ニルブ π ビル了ミ ノ等である。
    [0023] R l R a oで表される置換基の低扱了ルキルとしては、 メチル、 ェチル、 プロビル、 ブチル等を挙げることができ、 直鑛 及び分枝 犹のものを含む。
    [0024] R 、 R a Dで表される置換基の低級 Tルコキシとしては、 炭素数 1 〜 6のものを挙げることができる。 例えば、 メ トキシ、 エ トキジ 、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシ等であり、 炭素鎖は直鎮状であっても分枝状であってもよい。
    [0025] R 1 0、 R 2 0で表される匿換基の低級アルコキシ了ルコキシとして は、 上記の低級アルコキシのいずれかの氷素が更に同様の低极アル コキシで置換されたものを挙げることができる。 例えば、 メ トキシ メ トキシ、 メ トキシェ トキシ、 メ トキシプロボキシ、 メ トキシブト キシ、 エ トキシメ トキシ、 エ トキシエ トキシ、 エ トキシブ口ポキシ 、 エ トキシブトキシ、 エ トキシペン トキシ等であり、 炭素鎖は直鎖 妆であっても分技状であってもよい。
    [0026] R 1 D、 R "で表される置換基の低級ァラルキルォキシと しては、 フ -ニル等の了 リ ール基で置換された低級了ルキルォキシ基を挙げ ることができる。 例えば、 ベンジルォキシ、 フヱニルエトキシ、 フ ェニルプロポキシ等である。
    [0027] R l R 2 で表される置換基の了シルとしては、 例えば、 ホルミ ル、 了セチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 バレ リ ル等を挙げること ができる。
    [0028] 一般式 〔 I〕 において、 Rao、 R*0としては、 水素、 ニコチノ ィ ル 、 又はベンゾィ ルのほか.、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブト キシ等を挙げることができ、 炭素鑛は直鎖状及び分技状を舍む。 一般式 〔 I〕 で表される化合物には、 ト リ 了ジン骨格の Nがォキ サイ ドとなっている化合物も含む。 この場合には、 一般式 〔 I〕 に おいて、 nが 1を表す。
    [0029] —般式 〔 I〕 で表される化合物としては、 例えば、 以下のものを 挙げることができる。 （頭の [ 〗 内は化合物番号を表す。 〉
    [0030] [1 0 0] 2, 4—ジア ミ ノー 6—フエ二ルー 1 , 3, 5—ト リ アジ ン
    [0031] [1 5 2] 2 , 4—ジァ ミ ノ ー 6— （2—ク π口フエニル） 一 1 , 3 . 5— ト リ アジン
    [0032] [1 5 9] 2, 4—ジア ミ ノ ー 6— （ 3—ク ロ口フエニル） 一 1 , 3 ， 5— ト リ アジン
    [0033] [1 5 3] 2, 4—ジア ミ ノ ー 6— （4一クロ口 フ エニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0034] [2 5 1〗 2. 4ージ了 ミ ノー 6— （ 2—ブ πモフユニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0035] [1 8 2 ] 2, 4—ジァ ミ ノ 一 6— （ 3—ブ口モフヱニル） 一 1 , 3 ， 5— ト リ 了ジン
    [0036] [2 5 2] 2. 4ージ了 ミ ノ ー 6— （ 2—ョー ドフヱニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 丁ジン
    [0037] [ 3 3 9 ] 2, 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （ 2—フルオロフ ェニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ アジン [1 8 1 ] 2 , 4ージアミ ノー 6— （ 3—フルオロフヱニル) 一 1，
    [0038] 3， 5一ト リ 了ジン
    [0039] [1 8 5] 2, 4—ジア ミ ノー 6— （4一フルオロフェニル） 一 1 ,
    [0040] 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0041] [ 2 5 7 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 2—二 ト ロフユニル） 一 1， 3
    [0042] , 5—ト リアジン «点 2 3 6〜 2 3 7 t
    [0043] [1 5 8] 2 , 4—ジ丁ミ ノー 6— （ 3—二 ト ロフエニル） 一 1， 3
    [0044] , 5— ト リ 了ジン
    [0045] [1 5 4] 2, 4—ジ丁 ミ ノー 6— （4一二 ト フ エル） 一 1， 3
    [0046] , 5—ト リ了ジン «点 34 1〜3 4 2で
    [0047] [2 5 5】 2, 4—ジ了 ミ ノー 6— （2—メ トキシフ Xニル） 一 1 ,
    [0048] 3 , 5— ト リ ァジン
    [0049] [1 5 5] 2, 4—ジアミ ノー 6— （4ーメ トキシフ *ニル） 一 1,
    [0050] 3 , 5— ト リ アジン
    [0051] [ 2 5 6 ] 2, 4—ジア ミ ノー 6— （2—エ トキシフヱニル） 一 1 ,
    [0052] 3. 5— ト リ 了ジン
    [0053] [ 3 6 3 ] 2， 4ージアミノー 6— （2—イ ソブロポキシフヱニル）
    [0054] - 1 , 3, 5—ト リ アジン
    [0055] [ 3 6 2 ] 2 , 4ージアミ ノー 6— （ 2—ブ トキシフユニル） 一 1 ,
    [0056] 3 , 5— ト リ アジン
    [0057] [3 5 3〗 2, 4—ジ了ミ ノー 6— （ 2—ベンジルォキシフヱニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ アジン
    [0058] [ 3 4 5】 2， 4ージアミ ノー 6— （ 4一ペンジルォキシフヱニル） 一 1 , 3, 5—ト リ 了ジン 融点 2 2 5〜 2 2 7 :
    [0059] [ 3 7 8 ] 2， 4ージ了 ミ ノ ー 6— （ 2—了 ミ ノ フ エニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 丁ジン
    [0060] [ 3 5 2 ] 2, 4—ジア ミ ノー 6— （3—ァミ ノ フエュル） 一 1 , 3
    [0061] , 5— ト リ アジン 截点 2 1 2〜 2 1 3 t
    [0062] [ 3 4 7 ] 2, 4—ジア ミ ノ ー 6— （ 3—了セチルフエニル） 一 1 ,
    [0063] 3 , 5 -ト リ アジン 緻点 2 7 8〜 2 8 0 :
    [0064] [ 3 5 6 ] 2 , 4ージ了 ミ ノ 一 6— （ 2—ペンジルァ ミ ノ フエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン 融点 1 6 2〜 1 6 4で
    [0065] [1 6 7] 2. 4ージア ミ ノー 6— （ 2, 3—ジク ロロフ Iニル） 一
    [0066] 1 , 3. 5— ト リ 了ジン
    [0067] [1 6 0] 2 , 4ージアミ ノー 6— （ 2 , 4—ジク ロ口フエニル） 一
    [0068] 1， 3. 5— ト リ Tジン
    [0069] [1 6 9 ] 2 , 4ージ了ミ ノー 6— （2 , 5—ジク ロロフ： tニル） 一
    [0070] 1. 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0071] [1 7 0] 2, 4—ジア ミ ノー 6— （ 2, 6—ジク 口口フエニル） 一
    [0072] 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0073] [1 5 6 ] 2 , 4ージァミ ノ 6— （ 3, 4—ジク 口フエ二 Jレ） 一
    [0074] 1 , 3, 5— ト リ ァジン
    [0075] [1 6 6 ] 2， 4ージ了 ミ ノ ー 6— （ 3, 5—ジク ロロフ ヱニル〉
    [0076] 1 , 3. 5— ト リ 了ジン
    [0077] [ 4 0 0 ] 2 , 4ージ丁 ミ ノ ー 6 - ( 2, 4—ジブ口モフエ二ル）
    [0078] 1， 3 , リ 了ジン 敏点 2 2 6〜 2 2 7 *C- C2 1 2 ] 2， 4ージ了 ミ ノ 6— （ 2, 5—ジブ πモフユ二ル）
    [0079] 1. 3. 5— ト リ 了ジン
    [0080] [ 4 0 5 ] 2 , 4ージ了 ミ ノ 6— （ 3 , 4—ジブ モフヱニル）
    [0081] 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン [2 2 0 ] 2, 4—ジァミ ノー 6— ( 2. 5—ジフルオロフ ニル） - 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0082] [3 4 1 ] 2， 4ージ了ミ ノ ー 6— ( 2 , 6—ジフルオロフヱニル） - 1. 3 , 5—ト リ ァジン
    [0083] [2 1 0] 2, 4—ジ了ミ ノ ー 6— (2—プロモー 4ーク σ口フエ二 ル） 一 1， 3, 5—ト リ 了ジン
    [0084] [2 1 4] 2， 4ージアミノー 6— （2—ブ πモー 5—ク ロ口フエ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ アジン
    [0085] [2 1 3】 2, 4—ジア ミ ノー 6— （5—ブロモー 2—ク フエ二 ル） 一 1， 3, 5—ト リ 了ジン
    [0086] [2 1 9] 2， 4ージアミ ノ ー 6— （4ーブロモー 3—クロロフヱ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 丁ジン
    [0087] [2 1 8〗 2 , 4ージ了 ミ ノー 6— （2—プロモー 5—フルオロフヱ 二ル） 一 1 , 3 5— ト ！1了ジン
    [0088] [3 7 1 ] 2 , 4ージアミ ノー 6— （2—クロロー 5—ョー ドフエ二 ル） 一 1， 3, 5—ト リ アジン 融点 2 6 6〜2 6 7で
    [0089] [3 8 2] 2, 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （5—ク口口一 2—ョー ドフエ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ ァジン
    [0090] [3 8 3〗 2 , 4ージァミ ノ 一 6— （5—プロモー 2—ョー ドフエ二 ル） 一 1, 3, 5—ト リ 丁ジン 戳点 2 2 5〜 2 2 8 :
    [0091] [2 1 〗 2, 4—ジ了ミ ノ ー 6— （ 2—ク ロ π— 5—フルオロフェ ニル） 一 1, 3, 5—ト リ 了ジン 截点 2 1 5〜 2 1 6 t
    [0092] [2 1 1 ] 2, 4—ジア ミ ノ ー 6— （4一ク ロロー 2—フルォ πフエ ニル） 一 1， 3, 5—ト リ 了ジン
    [0093] [2 1 6] 2， 4ージア ミ ノー 6— （5—ク 口一 2—フルォ フ エ ニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ アジン
    [0094] [ 2 1 53 2 , 4—ジ了 ミ ノー 6— （ 5—ブ πモー 2—フルォ σフ エ ニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ アジン
    [0095] [3 8 0 ] 2 , 4ージア ミ ノー 6— （ 5—ク ロ ロー 2—メチルフエ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0096] [ 2 5 3 ] 2 , 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （ 2—メチルフエニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ アジン
    [0097] [ 3 4 6 ] 2. 4ージ了 ミ ノー 6— （ 3—メチルフエニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0098] [ 1 5 1 ] 2 , 4—ジア ミ ノー 6— （ 4一メチルフ エニル） 一 1 , 3 ， 5— ト リ 了ジン
    [0099] [ 2 5 4 ] 2 , 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （ 2—ェチルフエニル） 一 1 , 3 . 5— ト リ 了ジン
    [0100] [3 7 2 ] 2 , 4ージ了 ミ ノー 6— （ 2 , 5—ジメ チルフヱニル） 一
    [0101] 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0102] [4 0 7 ] 2. 4ージ了 ミ ノー 6— （ 3 , 4—ジメチルフ； tニル〉 一
    [0103] 1 , 3. 5—ト リ 了ジン
    [0104] [ 3 6 0 ] 2 , 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （ 6—メチルー 2—二 ト σフ エ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0105] [ 3 8 5 ] 2 , 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （ 2—ク πロ ー 5—メチルフ エ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0106] [ 4 2 2 ] 2 , 4ージ了 ミ ノ ー 6— （ 3—ク ロ ロー 4一メチルフ エ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0107] [ 3 7 4 ] 2 , 4—ジア ミ ノ ー 6— （ 2—ク πロー 5—二 ト フ エ二 ル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン 触点 2 9 7〜 2 9 9 : [ 3 6 8 ] 2， 4ージ了 ミノー 6—. （ 2—ク o n— 6—二 ト cフユ二 ル） 一 1 , 3 , 5— ト リァジン
    [0108] [ 3 6 7 ] 2， 4ージ了ミ ノー 6— ( 5一ク ロ π一 2—二 ト ロフエ二 ル） 一 1 , 3， 5— ト リ 了ジン
    [0109] [4 1 3 ] 2， 4ージアミ ノー 6— （ 4ーク 口口一 3—二 ト フエ二 ル） 一 1 , 3 , 5— ト リ ァジン
    [0110] [4 2 1 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 3—ク οロー 4ーメ トキシフヱ ニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ アジン
    [0111] [4 1 5 ] 2 , 4ージ了ミ ノー 6— （ 4ーメ トキシー 3—二 ト ηフヱ ニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0112] [ 2 5 9 ] 2. 4ージアミ ノー 6— （ 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 1 , 3, 5— ト リ 了ジン
    [0113] C 3 8 9 ] 2 , 4ージアミ ノー 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシフエ ニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン 融点 3 1 8〜 3 2 2 t
    [0114] [ 2 5 8 ] 2 , 4ージ了 ミ ノー 6— （ 5—ブロモー 2—メ トキシフエ ニル） 一 1 , 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0115] [2 2 1 ] 2， 4ージ了ミ ノー 6— [ 5—クロロー 2— （ 2—メ トキ シエ トキシ） フェニル] 一 1 , 3 , 5—ト リアジン 敷点 2 1 0
    [0116] 〜 2 1 2 t
    [0117] [3 9 8 ] 2. 4ージアミ ノー 6— [ 5—ブロモー 2— （ 2—メ トキ シエ トキシ） フヱニル] 一 1 , 3 , 5—ト リ ァジン 敏点 2 0 9
    [0118] 〜 2 1 0 t:
    [0119] [ 4 0 6 ] 2 , 4ージアミ ノー 6— [ 5—ク ロロー 2— （ 2—フ エノ キシェ トキシ） フエ二ル] — 1， 3， 5—ト リ 了ジン
    [0120] ¾点 2 0 2〜 2 0 3 : [3 3 8] 2, 4—ジ了 ミ ノ ー 6— （ 5—ク ロ ロー 2—シク ロへキシ ルォキシフエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0121] [3 8 8] 2 , 4ージア ミ ノ ー 6— （2—了 ミ ノー 5—ク ロ口フ エ二 ル） 一 1 , 3, 5—ト リ アジン »点 2 5 7〜 2 5 9で
    [0122] [4 0 1 ] 2, 4—ジ了 ミ ノー 6— （ 5—了 ミ ノー 2—ク ロ フ エ二 ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ アジン
    [0123] [4 1 2] 2, 4—ジアミ ノ ー 6— （3—ア ミ ノー 4一ク ロ口フエュ ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0124] [ 4 0 83 2, 4—ジアミ ノ ー 6— （4—了 ミ ノ ー 3—ク ロ口フ エ二 ル） 一 1 , 3， 5—ト リ 丁ジン
    [0125] [1 0 1 ] 2—アミ ノー 4一ニコチノ ィ ル丁ミ ノ ー 6—フ エ二ルー 1 ， 3 , 5— ト リ アジン
    [0126] [ 2 8 7 ] 2—ア ミ ノー 4一ニコチノ ィル丁ミフ一 6— （ 2—ク ロ 口 フヱニル） 一 1, 3, 5—ト リ Tジン
    [0127] [ 2 8 93 2—ア ミ ノー 4一ニコチノ ィ ルア ミ ノ ー 6— （ 3—ク ロ フエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 丁ジン
    [0128] [ 2 8 8 ] 2—ア ミ ノー 4一ニコチノ ィ ル了 ミ ノ ー 6— （ 4一ク ロ 口 フエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ ァジン
    [0129] [ 2 7 3 ] 2—アミ ノー 4一ニコチノ ィ ル了 ミ ノ ー 6— （ 4一フルォ 口フエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ アジン
    [0130] [ 2 9 03 2—ア ミ ノ ー 4一ニコチノ ィ ル了 ミ ノ ー 6— （ 2—ョー ド フエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0131] [ 2 6 23 2—了 ミ ノ ー 4一ニコチノ ィ ルア ミ ノー 6— （ 2, 5—ジ ク ロ口フ エニル） 一 1 , 3， 5—ト リ 了ジン
    [0132] [ 3 0 4 ] 2—了 ミ ノー 4一ニコチノ ィ ル丁 ミ ノ ー 6— （ 2， 6—ジ ク ロ口フユニル） 一 1, 3, 5—ト リ アジン
    [0133] [2 6 3] 2—ァミ ノ一 4一ニコチノィル了 ミ ノー 6— （3, 4—ジ ク ta nフエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0134] [2 6 4] 2—アミ ノー 4一ニコチノ ィ ルア ミ ノー 6— ( 3. 4ージ メ トキシフエ二ル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 丁ジン
    [0135] [1 0 2 ] 2 , 4ージニコチノ ィルアミ ノー 6—フエ二ルー 1， 3 ,
    [0136] 5— ト リ アジン
    [0137] [1 8 3] 2—丁 ミ ノー 4一エ トキシ丁ミ ノー 6— （ 2, 5—ジクロ 口フエニル） 一 1， 3, 5—ト リ ァジン
    [0138] [ 1 0 33 2—アミ ノー 4一ペンゾィルアミ ノー 6—フユエルー ： I ,
    [0139] 3 , 5— ト リ 了ジン
    [0140] [4 2 5 ] 2—アミ ノー 4一ペンゾィルア ミ ノー 6— （ 2, 5—ジク ロロフエニル） 一 1, 3, 5—ト リ 了ジン
    [0141] [ 1 6] 2—アミ ノー 4一ベンゾィルア ミ ノー 6— （ 3, 4—ジク 口 πフエニル） 一 1 , 3 , 5—ト リ 了ジン
    [0142] [1 0 4] 2, 4—ジペンゾィル了ミ ノー 6—フエ二ルー 1， 3, 5 一ト リ 了ジン
    [0143] C 3 9 3 ] 2 , 4—ジア ミ ノ ー 6— （ 5—プロモー 2—ク o口フ エ二 ル） 一 1， 3, 5—ト リ ァジン N—ォキシ ド
    [0144] [1 0 0 1 ] 2 , 4ージ了 ミ ノー 6— （ 2 , 5—ジク ロ ロフヱニル） 一 1， 3 , 5—ト リ 了ジン N—ォヰシ ド
    [0145] 本発明化合物の抗ガン作用及び抗ガン補助作用は、 例えば、 動物 に移植した WiDr (ヒ ト結腸痛） 、 Colon26 (マウス結腸痛） 等の增 殖の抑制作用試験等、 後に转述する試験例に示した具体的方法によ り確 することができる。 これらの試験においては公知の抗ガン剤 と併用することによりその抗ガン補助作用をみることができる。 また、 MDC1 (細胞における 5-Ρϋの取込みに対する抑制作用では公知 の抗ガン剤の取込み抑制作用をみることにより抗ガン補助作用をみ ることができる。
    [0146] 更に、 Colon26臛 «¾¾抑制作用をみる拭联においては、 投与後 4〜 6通 ¾の動物の生死を観察することにより、 延命効果をみるこ とができる。
    [0147] 上記した本発明化合物は、 上記複数の試験により抗ガン作用及び 抗ガン補助作用を有することが確 ffiされた。
    [0148] また上記した本発明化合物は、 臨床において、 痛患者の鼸瘙消失 効果、 靈痛治癒効果及び延命効果が確 Ϊ8された。
    [0149] 上記の試験法は、 N C I (National Cancer Institute ) により 抗ガン剂のスク リ ーニング系として確立されたものである。 これら により効果が確睇された抗ガン作用等については、 既に公知の文献 において、 痛の癡床癍法上でも十分の効果を発揮するであろう こと が高い可能性をもって示されている （ド リスコール、 Driscoll, J.
    [0150] S. Cancer Treat. Rep. 68 63-76 (1984) 。 ゴールディ ン他、 Goldin, A. , Venditti J, . , DeVita, V. T. Jr. et al. Burop. J. Cancer 17 129-142, (1980) 。 ボイ ド他、 Boyd, M. R. ,
    [0151] Shoemaker, R. H.， Stiffness, U. er al. Seapharm Conference on "Pharmaceuticals and the Sea, " Oct. pp24-25, (1985) Harber
    [0152] Branch Foundation, Fort Pierce, Florida, ) 0
    [0153] 本発明化合物のうち、 抗ガン作用、 抗ガン補助作用が特に優れて いるものは、 下の化合物番号を有するものである。
    [0154] 102、 103、 104、 156、 219、 259、 262、 264、 345、 347、 352、 356、 405、
    [0155] 169、 159、 210、 213、 221、 263、
    [0156] 215、 374、 183、 255、 380、 100、 1001。
    [0157] 本発明化合物の薬理学的に許容される酸付加埴としては、 例えば 、 塩酸、 臭化氷棄酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の ¾酸の塩、 酌酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 コハク酸、 フマル酸、 P-トルエンス ルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタ ンスルホン酸等の有機酸の塩 等を挙げることができる。
    [0158] 本発明組成物は化学癍法等のあらゆるガン治療に適用することが できる。
    [0159] 放射線瘐法において本発明物質を抗ガン補助作用組成物として適 用するに際しては、 照射すべき放射線源は、 これまでの放射線癍法 に適用しているものを用いることができ、 例えば" 0Co (コバル ト 60 ) による r線が適当である。 照射すべき放射線量についてはこれま での放射線療法に邃用した程度を適用することができるが、 例えば 、 ¾量 25Gyを第一目標として、 例えば化学療法剤としてシスブラチ ンを併用するときには 30Gy程度、 そのような併用をしないときには 40Gy程度を遭用するのが適当である。
    [0160] 本発明の実施に際しては、 この放射線量を例えば、 10〜20Sy程度 と、 上記量の半分程度に滅少させても充分に効果を挙げることがで きることが利っている。
    [0161] 本発明を実施するに際して併用する化学療法剤としては、 抗ガン 荊として公知のものを使用することができ、 特に限定されることは ない。
    [0162] このような化学療法剤としては後記試験例に掲げる薬物のほか、 例えば、 ブレオマイ シン、 ドキソルビシン （ァ ド リ 了マイ シン） 、 ダウノ マイ シンなどのア ド リ アマイ シン系薬剤、 ピンク リ スチン、 ビンデシン、 V P 1 6などのビン力アル力ロイ ド系薬剤、 フルォロ ゥ ラ シルなどの 5 - PU系薬剤、 シタ ラビン、 チォテパ、 シク 口ホスフ ァ ミ ド等を挙げることができる。
    [0163] 本発明化合物は極めて毒性が低いことが判っている。
    [0164] 本発明化合物を医薬として投与する場合、 同時に投与すべき薬剤 と併用するか又は混合することにより適用することができる。
    [0165] 本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活 性の担体中に、 例えば 0. 01%〜99. 5%、 好ま しく は 0. 1 %〜90 %含 有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与することができる。
    [0166] 担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種^上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 柽ロ投 与、 組織内投与、 局所投与 （β皮投与等） 又は柽直腸的に投与する ことができる。 これらの投与方法に適した剂型で投与されるのはも ちろんである。 例えば、 g口投与及び組織内投与 （特に静脈内投与 ) が好ま しい。
    [0167] 抗ガン組成物としての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の状態、 投 与柽路、 病気の性 Rと程度等を考慮した上で S5整することが望ま し いが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量と して、 1 曰あた り、 100 g ~ 30rag/日 Zヒ トの範囲が、 好ましく は、 500 / g 〜 10mg/日/ヒ トの範面が一般的である。 場合によっては、 これ JSi下 でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1 日 1〜 3回に分割して投与することが望ましい。 経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 新粒 剤、 錠剤、 糖衣お、 フィ ルム剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液 剤、 シロ ッブ剤、 ドロ ッブ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うこ とができる。 .
    [0168] 末剂は活性物賈を遘当な細かさにすることにより製造される。 散 ¾は活性物燹を邃当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば ¾粉、 マンニ トールのような可食性炭水化物その他 と ¾合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分 歉剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
    [0169] 力ブセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末 ¾や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカブセルのようなカブセル外皮の中へ充填することにより製造さ れる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコ口ィ ド状のシリカ、 タルク、 ス テアリ ン酸マグネシウム、 ステ了リ ン酸カルシウム、 面形のポリェ チレングリ コールのようなものを粉末状想のものに混合し、 然るの ちに充填操作を行うこともできる。 崩壊剂ゃ可溶化剤、 例えばカル ポキシメチルセル口ース、 力ルボキシメチルセル口ースカルシウム
    [0170] 、 低置换度ヒ ド キシプロ ビルセル D—ス、 ク ロスカルメ ロースナ ト り ゥ厶、 カルボキシメチルスターチナト リ ウ厶、 K酸力ルシゥ厶 、 ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの 医薬の有効性を改蕃することができる。
    [0171] また、 本品の徴粉末を植物油、 ポリエチレングリ コール、 グリセ
    [0172] D ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カプセル剤とすることができる。 锭剤は ®形剤を加えて粉末混合 物を作り、 顆粒化もしく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を 加えたのち又は粉末 S合物を直接打錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物置を上述の希釈剤やペースと 混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメ チルセル ース ナ ト リ ウム、 ヒ ド口キシプロ ビルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ド πキシプ口 ビルメチルセル π—ス、 ゼラチン、 ポ リ ビュルピロ リ ドン、 ポ リ ビュル丁ルコールなど） 、 溶解運延化剤 （例えば、 パ ラフィ ン、 ワ ッ クス、 硬化ヒマシ油など） 、 再吸収剤 （例えば、 四 級塩） や ¾着剤 （例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシ ゥムなど） をも併用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例え ばシ ッブ、 »粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物 溶液で湿らせ、 携拌混合し、 これを乾燠、 粉砕して頼粒とするこ とができる。 このように粉末を頼粒化するかわりに、 まず打錠機に かけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にする ことも可能である。
    [0173] このようにして作られる頼粒は、 滑沢剤としてステ了 リ ン酸、 ス テ了 リ ン酸埴、 タルク、 ミネラルオイ ルその他を添加することによ り、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。
    [0174] こう して製造した素錠にフィ ルムコ一ティ ングゃ糖衣を施すこと ができる。
    [0175] また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ ラ ックの密閉被胰からなる透明又は半透明の保護被覆、 又はその 代わりに若しく はその上に、 糖ゃ髙分子材料の被覆、 及び、 ヮ ッ ク スよりなる磨上被 ¾の如きも用いうる。 他の β口投与剤型、 例えば溶液、 シロ ップ、 エ リキシルなどもま たその一定量が薬物の一定 Sを含有するように用量単位形態にする ことができる。 シロ ップは、 化合物を邃当な甘味剤を含む水溶液に 溶解して製造され、 またェ リキシルは非毒性の丁ルコール性担体を 用いることにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に 分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェ トキシ化されたィ ソステ了リルアルコール類、 ボリォキシエチレン ソルビ トールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ント油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができ る。
    [0176] 必要とあらば、 g口投与のための用量単位処方はマイ クロカブセ ル化してもよい。 該処方はまた被 Sをしたり、 髙分子 · ワッ クス等 中にうめこんだりすることにより作用時間の延長ゃ持統放出をもた らすこともできる。
    [0177] 組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状 用量单位形態、 例えば溶液や S«剤の形) ISを用いることによって行 うことができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的 に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し又 は溶解し、 ついで該懸漘液又は溶液を滅菌することにより製造され る。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよ い。 直腸投与は、 化合物を低截点の水に可溶又は不溶の固体により 製造し、 坐剤を用いることによって行うことができる。
    [0178] 発明を実施するための最良の形態
    [0179] £1下に本発明の実施例及び試験例を掲げて、 本発明を更に詳しく 1¾明する。 実施例 1
    [0180] 2, 4—ジアミ ノ ー 6— （4一ペンジルォキシフエニル） 一 1 , 3， 5— ト IIァジン
    [0181] a ) 4ーヒ ドロキシペンゾニ ト リ ル 1 1. 9 g , ベンジルク 口 リ ド 1 5. 2 g, ァセ トニ ト リ ル 1 2 0 m 1及び無氷炭酸カ リ ウム 2 0 . 7 gを混合し、 5時 M加熱還流した。 冷却後、 不溶物を據去して 溶媒を滅圧下留去した。 残渣にァセ トニト リルを加え再結晶、 «取 、 乾 ¾すると、 4一ペンジルォキシペンゾニ ト リルの無色結晶が 1 7 , 2 gが得られた。 融点 9 2〜 9 4 t
    [0182] ) 上記で得られた 4一ペンジルォキシペンゾニ ト リル 3. 7 gに ジシアンジア ミ ド 2. 5 g、 ジエチレングリ コールジメチルエーテ ル 3 7 m 1及び永酸化カ リ ウム 0. 2 gを加えて混合し、 l O O : で 8時閱加熱携拌した。 冷却後氷を加え、 析出結晶を攄取、 乾燥後 、 メ タノ ールから再結晶、 據取、 乾燥すると、 2 , 4—ジア ミ ノ ー 6— （ 4一ペンジルォヰシフエニル） 一 1 , 3， 5— ト リ ァジンの 無色結晶が 5. 3 g得られた。 »点 2 2 5〜 2 2 7 t
    [0183] 元素分析植 (C.H.s s 0)
    [0184] C H N
    [0185] 計算 ϋ ( % ) 6 5. 5 2 5. 1 5 2 3. 8 8 測定値 ( % ) 6 5. 3 5 5. 2 5 2 3. 7 1 以下、 実施例 1. b) と同様にして製造することができた。
    [0186] 実施例 2
    [0187] 2， 4ージ了 ミ ノー 6— （ 3—了セチルフエニル） 一 1， 3 , 5 一ト リ アジン 敏点 2 ？ 8〜 2 8 0で
    [0188] 元素分析值 （C HuNs 0) C H N 計算使 (%) 5 7. 6 3 4. 8 4 3 0. 5 5 測定植 (%) 5 7. 6 2 4. 8 1 3 0. 5 0 実施例 3
    [0189] 2, 4—ジアミ ノー 6— （ 3—ァミ ノ フエニル） 一 1， 3, 5— ト リ 了ジン ¾点 2 1 2〜2 1 3 t
    [0190] 元素分析植 (Cs HioNe )
    [0191] C H N
    [0192] 計算镓 {%) 5 3. 4 6 4. 9 8 4 1. 5 6 渊定僮 {%) 5 3. 1 8 4. 9 1 4 1. 3 3 実施例 4
    [0193] 2, 4—ジ了ミ ノー 6— （2—ペンジル了 ミ ノ フエニル） 一 1 , 3, 5—ト リアジン 融点 1 6 2〜 1 6 4 t
    [0194] 元素分析僮 （CieHieNe )
    [0195] C H N
    [0196] 計算值 （ ） 6 5. 7 4 5. 5 2 2 8. 7 5 測定值 （％) 6 5. 6 2 5. 5 5 2 8. 6 1 実施例 5
    [0197] 2 , 4ージアミ ノー 6— （ 2—ク σ ー 5—二 ト ロ フユニル） 一 1， 3, 5—ト リ 了ジン 融点 2 9 ？〜 2 9 9 *C
    [0198] 元素分析値 （Cs H, C 1 N 6 02 )
    [0199] C H N
    [0200] 計算值 {%) 4 0. 5 4 2. 6 5 3 1. 5 2 測定僚 {%) 4 0. 4 4 2. 6 9 3 1. 3 9 実施例 6 2 , 4—ジ丁 ミ ノ ー 6— （ 2—了ミ ノ ー 5—ク ロ σフエニル〉 一 1 , 3， 5—ト リ アジン ¾点 2 5 7〜2 5 9 で
    [0201] 元素分析値 (C8 H8 C 1 Ν6 )
    [0202] C H N
    [0203] 計算值 {% ) 4 5. 6 8 3. 8 3 3 5. 5 1 測定值 { %) 4 6. 0 7 3. 9 0 3 4. 9 2 実施例 7
    [0204] マレイ ン酸ィルソグラジン （本発明化合物のうち化合物番号 169 の化合物のマレイ ン酸坦） の 2 g をとり、 乳糖 70s 、 コーンスター チ 30g と均一に混合したのち、 これに 16%のヒ ドロキシブ π ビルセ ルロース溶液 25alを加え、 攙拌造粒を行った。 これを乾煥後整粒し 、 ステアリ ン酸マグネシウム 2 g 、 タルク 2 g を加えて混合し、 口 ータ リ一打錠 ¾にて錠剤とした。
    [0205] 処方 1錠 llOng中
    [0206] マレイ ン酸ィ ルソグラジン 2 rag
    [0207] 乳 糖 70mg
    [0208] コーンスターチ 30mg
    [0209] ヒ ド キシプロ ビルセルロース 4 rog
    [0210] ステ了 リ ン酸マグネシウム 2 mg
    [0211] タルク 2 aig
    [0212] 実施例 8
    [0213] マレイ ン酸ィルソグラジン 4 rogに乳糖 996rogを加えて均一に混合 し、 0.4%マレイ ン酸ィ ルソグラジンを含む散剤とした。
    [0214] 実施例 9
    [0215] マレイ ン酸ィルソグラ ジン lOOmgをとり、 80%w/v のエタ ノ ール に溶解し全量を ΙΟΟπΙとし注射剂とした。
    [0216] 実施例 10
    [0217] マレイ ン酸ィルソグラジン 400mgをとり、 0. 5%メチルセルロー ス生理食塩氷に S濁し、 全量を Ι ΟΟιπ Ιとし、 注射剤とした。
    [0218] 試験例 1
    [0219] BALB/c系ヌードマウスで緻代している W i Dr (ヒ トの結 K痛〉 細胞 を切り出して約 2 nm3 のキューブを作成した。 別に BALB/c系ヌード マウスを用意し、 これの腋下に前記キューブを移植針で移植した。 移植後 10日めに 1群 10匹に群わけし、 体重及び移植痛細胞の痊の測 定を糠続した。 試 »薬物は、 本発明化合物については、 マレイ ン酸 ィルソグラジン lOngZ kgを 0. 5%メチルセル ース溶液に 濁した ものを移植後 14日めから 1 日 1回柽口投与し、 シクロフォスフ 丁 ミ ドについては、 その 150ngZ i(gを PBSに溶解したものを移植後 14日 めに 1回のみ腹腔内投与した。 コ ン ト ロ ール群には、 0. 5%メチル セルロース溶液を移植後 14曰めから 1 日 1回 g口投与した。
    [0220] 移植後 18曰めの移植痛の容積を、 移植時の容積で割った镓を算出 して、 以下の結果を得た。
    [0221]
    [0222] P く 0. 01 なお容稜の計算は、 次の式により算出した。 ここに、 aは移植癌 の を、 bは移植痛の長径を、 それぞれ表す。 a x b
    [0223] (腫痛容積） = —
    [0224] 2 本発明化合物は、 用量 10mg/kgで、 抗ガン剤として公知のシクロ フォスフア ミ ド 150fflg/kgとほぼ同等の効果を示した。 本発明化合 物の抗ガン剤としての効果が明白である。 轼联例 2
    [0225] ( 1 ) BALB/cマウスで ft代 （B [水型） している同系腫瘙である ileth A線維肉臛を、 6通令の 8 し8ん雄性マウスの腹側皮下に 5 X 105 個 移植する。 腫痛容積が 70〜 ΙΟΟΒΙΠ8 となったマウスを選別し 1群 9 匹として群わけをし、 1 日 1回の試験薬物の経口投与を開始すると 同時に体重と睡瘍の容積とを測定した。 容稜測定は試験例 1 と同様 の式で行った。 試 »薬物は、 本発明化合物としては、 マレイ ン酸ィ ルソグラジン lOragZkgを 0.5%メチルセル ース溶液に懸¾したも のを、 5-Ρϋとしては、 5-フルォ σゥラシルの 15mgZkgを 0.5%メチ ルセルロース溶液に溶解したものを、 それぞれ柽ロ投与した。 コ ン トロール群には、 0.5%メチルセルロース溶液を g口投与した。 結 果を図 1 に示す。 本発明化合物 10mg/kgは、 抗ガン剤として公知の 5-PUの 15rogZkg とほぼ同等の抗ガン作用を示した。 本発明化合物の抗ガン剤として の効果が明白である。
    [0226] ( 2 ) 上記試験と同様に、 腫痛容積が 160〜 180mma となったマウ スを選別し同様の試験を行った。 試驗薬物は、 本発明化合物と して はマレイ ン酸ィルソグラジン lOrogZkgを、 5-Ρϋとしては、 5-フルォ πゥラシルの 30mg/kgを、 併用と しては、 マレイ ン酸ィ ルソグラ ジ ン lOrag/ kgと 5-フルォロウラシルの 30ragZ kgとを、 上記試験と同様 にそれぞれ柽ロ投与した。 コントロール群には上記試狭と同様のも のを経口投与した。 結果を 2に示す。
    [0227] 本発明化合物も 5-PUも鼸瘍抑制効果を示したが、 併用群では更に その効果が蘩著であった。 本発明化合物の 5-Ρϋに対する抗ガン補助 作用が明白である。
    [0228] 試験例 3
    [0229] 5-ΡϋΙΒΙ導体と本発明化合物との相加効果を、 腫瘍抑制率で試験し た。 BALB/Cマウス 1群 8匹に Colon26 ffi痕細胞を皮下移植し、 腫瘙 容稷が約 50〜 100απηβ になった時から治療を開始した。 試験薬物は 0. 5%メチルセルロースに懸 Sし、 各 10mg/kg を 1 日 1回、 （ 1 ) では 1 4日間、 ( 2 ) と （ 3 ) では 2 1日閒柽ロ投与した。 5-Ρϋ誘 導体として、 ミ フロール、 フルツロ ン、 サンフラールの 3つを用い 、 各 30igZkgずつ合計 90eg Zkgを、 併用群では試験薬物と同時に、 経口投与した。 単独群では各轼験薬物のみを柽ロ投与した。 結果を 下表に示す。
    [0230] 表 2
    [0231] 本発明化合物は、 単独で抑制効果を有するほか、 5-PU锈導体との 併用により抑制効果を示した。 本発明化合物の抗ガン作用及び抗ガ ン補助作用が明白である。
    [0232] 試験例 4
    [0233] 本発明化合物の MDCI (細胞における 5-Ρϋの取込みに対する抑制作用 をみた。 MDCK細胞を 24穴 （wel l) の培養用ブレー トに蒔いてコ ンフ ルーェン ト （conf luent)になった状據で試联薬物 （10_B〜10 M ) と3 H-5PU ( 10β cpn)を同時に加え、 1、 3、 5時 M後に細胞を回収 し、 液体シンチレーショ ンカ ウ ンターで取り込まれた8 H-5PUの量を 測定し、 コン トロールに対する抑制率 （ ） を算出し、 下表の結果 を得た。
    [0234] 表 3
    [0235] 本発明化合物の抗ガン補助作周が明白である。
    [0236] 試敎例 5
    [0237] ( 1 ) Βλし B/Cマウス 1群 6匹に Coion26醺痛細胞を皮下移植し、 臛瘍 容積が約 10(！〜 200πιιη3 になった時から治療を開始した。 試験薬物 は 0.5%メチルセルロースに懸濁し、 各 10mg/kg を 1 日 1回試験期 間中経口投与した。 結果を EI 3に示す。
    [0238] コ ン ト ロール群 （轼 »薬物を全く含まない） では 34日めに全数が 死亡し、 5-Ρϋ誘導体投与群では、 40日めに全数が死亡したが、 本発 明化合物 （化合物 *号 169) 投与群では、 40日を通ぎても 1匹も死 亡することがなかった。
    [0239] 本発明化合物の延命効果が明白である。
    [0240] ( 2 ) 上記 （ 1 ) と同様に、 BALB/Cマウス 1群 6匹に Colon26腫瘍細 胞を皮下移植し、 臛痛容積が約 100〜 200nra3 になった時から治療 を開始した。 試 »薬物は 0.5%メチルセルロースに ¾湯し、 各 10mg /kg を 1 日 1回試敎期閒中経口投与した。 結果を図 4に示す。
    [0241] コ ン ト ロール群 （轼 »薬物を全く全まない） では 63日めに 80%が 死亡したが、 本発明化合物 （化合物春号 175、 210、 213、 219) 投与群では、 明らかな延命効果があった。
    [0242] 試敎例 6
    [0243] 抗ガン作用をみる in vitro の試 »系のうち本発明者らの邃用し たものによって轼 »したところ、 化合物番号 215、 374、 183、 255、 380、 100、 1001のものに強い効果が表れた。
    [0244] 試験例 7
    [0245] 以下のガン患者に、 所定の放射線療法 （確かめられた病巣ごとに 28Gy程度のコバルト 60r線を数日おきに単純分割照射し、 照射の前 30分と後 30分には油性ブレオマイ シンの 0.5〜 3 mg/日 （計 50mg£l 下） を筋注する） を施し、 併せて以下の処方を内服で毎日投与した o 結果を £1下に示す。 力 Jレモフー レ 200〜 300mg/日 X 2回 ドキシフリレリ ジン 200〜 lOOmg/日 X 2回
    [0246] テガフール 200mg/日 X 2回
    [0247] マレイ ン酸ィルソグラジン 2 ng/日 X 2回
    [0248] ( 1 ) 上頃瘙及び上咽頭痛の例
    [0249] (1) 61才男。 左上類痛。 （2)75才女。 上咽頭痛。 （3)55才女。 外耳 道痛。 （4)52才女。 右外耳道痛。 （5)59才女。 硬口蓋痛。 （6)67ォ 男。 上 51痛。 （7)61才女。 上顆痛。 （8)"49才男。 上咽頭痛。 （9) 58才女。 上咽頭痛。
    [0250] 以上 9例について、 投与開始 4通間後に tt珍又は面像轸断により 腱痛の消失を確 した。 また 印については、 生検して組織学的に も臛痛の消失を確 S8した。
    [0251] ( 2 ) 直 ffi痛の例
    [0252] (1)**74才男。 （2)62ォ男。 （3)58才男。 （4)"54才男。 （5)"75 才男。
    [0253] 以上 5例について、 投与開始 4通間後に敏^又は画像診断により 睡«の消失を ¾ した。 また"印については、 生検して組艤学的に も腫瘡の消失を確 S8した。
    [0254] ( 3 ) 咽康痛及び食道上部痛等の例
    [0255] (1)60才男。 下咽頭癌。 （2)58才男。 食道上部痛。 （3〉**59才男。 食道上部痛。 U)**69才男。 舌癌。 （5》74才男。 食道上部癌。 （6) 61才男。 下咽頭痛。 （7)65才男。 咽頭瘙。 （8)"52才男。 咽頭痛。
    [0256] (9)69才男。 咽頭痛。 （10)52才男。 咽頭痛。 肺転移後。 （11)67才男 。 中部食道癌。 （12)84才男。 中部食道痛。 （13)84才男。 口底癌。
    [0257] 上 13例について、 投与開始 4通間後に触診又は画像^断により 腫瘳の消失を確踩した。 また **印については、 生検して組織学的に も腫痛の消失を確認した。
    [0258] (4) 乳癌の例
    [0259] (1)67才女。 （2)·*65才女。 （3)"68才女。 (4)**58才女。 (5)" 44才女。 （6)61才女。 （7)"73才女。 （8)"58才女。 右乳痛。 （9〉 "54才女。 左乳痛。 （10)60才女。 （11)48才女。 右乳痛。
    [0260] 以上 11例について、 投与開始 4通間後に鲅轸又は画像珍断により 睡磨の消失を確 S8した。 また **印については、 生検して組 IS学的に も腫痛の消失を確 ¾5した。
    [0261] ( 5 ) 胰胱痛、 胥痛、 卵巣痛等の例
    [0262] (1)70才男。 （2)80才男。 （3)77才男。 （4)42才男。 （5)77ォ男。 前立腺痛。 （6)男。 尿管痛。
    [0263] 以上 6例について、 投与開始 4逦翻後に 又は画像轸断により 睡痛の消失を確認した。
    [0264] ( 6 ) B痛の例
    [0265] (1)77才女。 投与 M始 4通間後に画像轸断により B瘍の消失を確認 以上 45例のすべてにおいて、 触珍又は面像钤断により臛痛の消失 を確 18し、 そのうち 14例については触診等の確認後の生検による組 辗学的確 1δにより雠痛消失が明らかとなった。
    [0266] 上記処方中マレイ ン酸ィ ルソグラ ジンを除いた化学療法剤を併用 する放射線療法においては、 これまで上記のような劇的な腫痛消失 効果を璲めた例はなく、 本発明化合物の効果が明らかである。
    [0267] 轼験例 8
    [0268] 試験例 7に引き続いて ffi床効果を確かめた。 放射線療法、 化学瘵 法剤投与、 及びマレイ ン酸ィルソグラジンの投与は試験例 7と同様 に行い、 ^下の結果を得た。
    [0269] ( 1 ) 喉頭痛 ·下咽頭痛
    [0270] (1) 57才男。 1989年に咽頭痛、 1990年 6月 ¾声となり、 同 12月に咽 頭痛 SCC 右類部転移を確 β。 放射線照射と同時に化学療法剂投与。
    [0271] 1991年 2月、 約 15日のマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘙の 完全消失を めた。 生存。
    [0272] (2) 76才男。 1988年始めより ¾声、 1990年始めより堠のっかえを訴 える。 1990年 12月、 咽頭 « SCC 左頸部転移。 放射蕨照射、 化学瘐法 ¾1投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて臛瘦の完全消 失を Sめた。 生存。
    [0273] (3) 61才男。 1990年始めより右屙こり、 8月に暖声、 右上碗の静脈 拡張、 1990年 12月、 肺転移のある咽頭痛の右頸部リンパ節転移 SCC 。 放射琅照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジン 投与にて醺癌の完全消失を ¾8めた。 生存。
    [0274] (4〉50才男。 1989年始めに «声、 1990年 12月声帯前連合の SCC 、 咽 頭痛の呼吸困難。 放射線照射、 化学癍法剂投与と同時にマレイ ン酸 ィルソグラジンの投与にて腫疡の完全消失を璲めた。 生存。
    [0275] (5) 64ォ男。 1967年頃 1回めの Po l ypektom i e、 その後 3年に 1回の わりで切除を 3回行う。 1990年 10月右胨のむくみ、 med i ast i nuni へ の転移。 咽頭痛 SCC 。 放射線照射、 化学疾法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘍の完全消失を認めた。 生存。
    [0276] (6) 79才男。 3年来の哽声。 1989年 7月血痰。 1990年 9月声帯前連 合に Tumor があり、 SCC 。 放射線照射と同時に化学療法剤投与。 そ の後、 放射線照射、 化学瘵法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラ ジンの投与にて B »の一部消失を jffiめた。 生存。
    [0277] (7) 58才男。 1990年 4月 Leukocytos i s ¾声あり。 1990年 7月声帯 に Pol yp がみられた。 咽頭痛 SCC 。 放射線照射、 化学療法剤投与と 同時のマレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて腫癌の完全消失を め 0 生 。
    [0278] ( 2 ) 尿路痛
    [0279] (1) 59才男。 1989年夏に右腰部痛と血尿。 1990年 10月尿管痛 TCC 。 切除手術の後 1991年 1月より放射線照射、 化学療法剂投与と同時に マレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘍の完全消失を 88めた。 生 存。
    [0280] (2) 71ォ男。 1989年 11月、 尿管痛 TCC 浸洄型。 放射線照射と同時に 化学療法剤投与。 切除手術の後約 4月で右腰背部に再燃。 放射線照 射と同時に化学療法剂投与。 その後 1990年 9月より放射線照射、 化 学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて腫痛の 一部消失を ffiめた。 生存。
    [0281] ( 3 ) 舌痛、 口底痛、 硬口蓋癌
    [0282] (1) 52才男。 1990年 8月左舌緣痛 SCC 。 切除手術後に左顆部転移。 その後、 放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグ ラジンの投与にて腫痛の完全消失を めた。 生存。
    [0283] (2) 29才女。 1988年入歯後、 左舌緑がもりあがる。 1990年始め、 舌 癌 SCC 左頸部転移。 1990年 12月食事困難で放射線照射、 化学療法剤 投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて腫痛の完全消失 を S8めた。 生存。
    [0284] ( 4 ) 再発乳痛
    [0285] (1) 57才女。 1978年夏に右乳腥。 Adenocarc i nomao 1978年 12月に放 射線照射と同時に化学瘐法剤投与して切除術。 1983年再燃。 切除術 。 胸骨転移。 放射線照射と同時に化学療法 ¾投与。 1988年左乳房、 腋痛、 骨転移。 放射被照射と同時に化学療法剤投与して切除術。 19 90年秋に骨転移。 放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン漦 ィルソグラジンを投与。 1990年頸椎損傷 parapkegi aにて死亡。
    [0286] (2) 54才女。 1989年 11月右乳癌切除。 I nvas i v. duct Car. 1990年 春より Aphag i e 。 1990年 10月より放射線照射、 化学療法 ¾投与と同 時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて睡癆の完全消失を めた
    [0287] 。 生存。
    [0288] ( 5 ) 乳痛 （初回治 ¾)
    [0289] (1) 54才女。 1990年 11月乳 Sに気付き、 直ちに放射線照射、 化学療 法剂投与と同時に約 3月のマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1990 年 12月に転移を確 。 1991年 1月に切除術。 同 2月に鼸瘡の完全消 失を Sめた。 生存。
    [0290] ( 6 ) 上穎痛、 上咽頭痛
    [0291] (1) 17才男。 1986年 12月上咽頭痛 SCC で放射線照射と同時に化学療 法剤投与の褻法を ¾続。 1990年 10月肺転移、 暧椎転移。 放射線照射 、 化学療法 ¾投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジンの投与にて臛 癌の一部消失を めた。 生存。
    [0292] (2) 72才女。 1990年上咽頭癌 sec 右頸部転移。 放射線照射、 化学瘵 法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘍の完全 消失を認めた。
    [0293] (3) 61才男。 1989年始めより放射琅癍法、 切除術を 3回。 1990年 8 月、 SCC 上穎痛の肺転移あり。 放射線照射、 化学瘐法剤投与と同時 にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与。 1990年 9月腫瘍の綰小、 空洞 化。 1990年 10月 It痛消失。 1990年 12月混合感染。 1991年 1月死亡。
    [0294] (4) 50才男。 1990年夏二重視。 疲労しやすい。 1990年 10月対炎症療 法。 1990年 12月放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラ ジンの投与。 1991年 1月眼視力改善。 1991年 2月腫痛一部 消失。 生存。
    [0295] ( 7 ) 外耳道痛
    [0296] (1) 55才男。 1988年右耳前部の睡«、 耳舌腺痛 SCC 、 切除術を操り 返す。 切除術 4回めに右外耳介転移。 1991年 1月右耳前部の腫痛に 放射線照射。 放射線照射と同時に化学療法剤とマレイ ン酸ィルソグ ラジンを投与。 1991年 2月に膣 «消失。 生存。
    [0297] (2) 51才女。 右外耳道痛 SCC 。 1990年 9月より放射線照射、 化学療 法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与。 1990年 11月切 除術。 1991年 2月完全消失。 生存。
    [0298] (3) 61才女。 1978年 otorrhoe その後、 試切。 1989年 11月左中耳癌
    [0299] 。 放射線照射と同時に化学 «法¾投与。 切除術。 1990年 11月左耳前 部に再燃 SCC 。 放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジンの投与。 1991年 1月切除術。 Cho l ester 塊の完全消失 0 1991年 2月生存。
    [0300] ( 8 ) 転移性肺痛
    [0301] (1) 75才男。 原発巣は直 K痛。 ADC 。 1990年 12月右下肺野疑影。 放 射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投 与。 1991年 1月右下肺野点状影が 1/4に綰小。 生存。
    [0302] (2) 60才男。 原発巣は下咽頭癌。 SCC 。 1989年 7月切除術。 放射線 照射と同時に化学療法剤投与。 雨肺野散布、 胸永あり。 1990年 11月 放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジンの 投与。 1991年 1月睡瘦完全消失。 生存。
    [0303] (3) 74ォ男。 原発巣は食道痛 （上部） 。 SCC 。 1989年 1月放射線照 射、 化学療法 投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与。 Br ythromycin有効。 臛痛の完全消失。 生存。
    [0304] (4) 61才男。 原発巣は咽頭痛。 SCC 。 1989年に右類部リ ンバ節腫大 。 ¾声。 1990年 12月雨肺門転移。 放射線照射、 化学療法剂投与と同 時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 1月咽頭部と肺門腫 大消失。 醺痛の完全消失を ffiめた。 生存。
    [0305] (5) 47才男。 原発巣は咩痛。 Carcinoid 。 1988年腰痛。 1990年肺転 移。 放射線照射、 化学療法 ¾投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジ ンの投与。 同 12月転移巢の縮小を 18めた。 1991年腫瘍完全消失。 生 存。
    [0306] (6) 54才男。 I？発巣は結»痛。 ADC 。 1987年 9月に切除術。 1990年 2月右 K骨転移。 肺転移。 放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマ レイ ン酸ィルソグラジンの投与。 1991年肺耘移縮小。 一部消失。 生 存。
    [0307] ( 9 ) 末期痛
    [0308] (1) 42才女。 1988年切除術により卵巣痛と判明。 ADC 。 1990年 6月 Reci di vationあり。 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラ ジンの投与。 Tumor はそのまま。 1991年 2月、 生存。
    [0309] (2) 77才女。 1987年、 腹部腫瘍に気付き切除術。 8月に卵巣痛と判 明。 ADC 。 1990年 11月左右 V irchow 転移。 放射線照射、 化学療法剤 投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジンの投与。 1990年 12月腹部腫 瘙が切除術 «痕部にできたので、 放射線照射、 化学療法剤投与と同 時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与を琏耪して 3週簡で 2Gy/day の放射線照射。 1991年 it痛の完全消失。 生存。
    [0310] (3) 77才女。 子宮癌。 SCC 。 尿毒症併発。 胥カテ一後放射線 UOGy) 照射、 化学療法剂投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラ ジンの投与。
    [0311] 1991年 2月臛痛一部消失。 生存。
    [0312] (4) 40才女。 1989年 10月！！永のある胃痛で Tub. ADC 。 切除術後の 1990年始め放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィルソ グラジンの投与。 1990年 11月、 DIC で死亡。
    [0313] (10) 直腸痛、 結 K痛
    [0314] (1) 59才男。 1988年より便秘。 1990年 4月試切。 RK 。 tubular A DC0 放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジ ンの投与。 膀耽圧迫、 K穿孔。 腸閉塞。 1990年 9月混合感染により 死亡。
    [0315] (2) 51才男。 1988年下血。 1990年 11月 RK 。 ADC 。 肝転移。 Virch 転移。 腹水、 人工肛門。 切除術。 1991年 2月放射線照射、 化学療 法剤投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラジンの投与。 腹水がへり、 歩行可能となる。 生存。
    [0316] (3) 56才男。 1990年 8月、 右下腹部の鼸痛、 CK、 ADC 。 1991年 1月 放射線照射、 化学療法 ¾投与と同時にマレイ ン酸ィ ルソグラ ジンの 投与。 1991年 2月、 K水とれる。 生存。
    [0317] (11) 肉腫
    [0318] (1)70才女。 右維隔転移を伴った左胸壁（Liposarcoma) 。 Mixoid型 。 1990年 9月左胸壁の Tumor に気付く。 1990年 11月切除術。 同 12月 再切除。 1991年 1月放射線照射、 化学療法剤投与と同時にマレイ ン 酸ィ ルソグラジンの投与。 右上碗の静脈拡張。 1991年 2月右上碗静 脈拡張改善。 Mediastinum の変形とれる。 一部消失。 生存。 (2) 68ォ男。 骨整 Chondrosarcoma 。 1978年 Tunor の切除 （第 1回 ) 。 1983年第 2回切除術。 1987年第 3回切除術。 1990年 11月放射線 照射、 化学療法剂投与と同時にマレイ ン漦ィルソグラジンの投与。
    [0319] 1991年 2月生存。
    [0320] (3) 58才男。 右下肢 Chondrosarcoma 。 切除術、 放射線照射と同時 に化学療法 ¾投与を繰り返す。 1991年 2月、 肺転移あり。 放射線照 射、 化学療法 ¾投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与。 痛 みがとれている。
    [0321] (4) 65才男。 1990年春、 左耳下部に臛おあり。 1990年 8月 Ma l i gna nt lymphoma d iffers large cel l の珍断で Chop を行うも Tumor は增大。 放射線照射後の効果なし。 1990年 12月放射線照射、 化学疾 法 ¾投与と同時にマレイ ン簾ィルソグラジンの投与。 4 X 4 cnが 11 日間で半分に、 13日で 2 x 2 cnに、 1991年 2月には «痕を S5めない 。 完 消失。 生存。
    [0322] (5) 65ォ男。 数回の切除術を接り返す。 Ma l i gnant mu l t ip l e sch wannooa vertebrae 。 1990年 10月切除術にて組據片をとる。 MR 像 より病巣をみいだす。 放射線照射、 化学療法剂投与と同時にマレイ ン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 2月手足の麻痒あり。 生存。 以上 39例中、 死亡例は 4例に通ぎず、 腫瘍の完全消失又は一部消 失をみなかった例は存在しない。 本発明化合物に劇的な臛痛消失効 果があったことが明白である。
    [0323] 図 面 の 簡 単 な 鋭 明
    [0324] 図 1は、 試験例 2の （ 1 ) の結果を表す。 〇はコ ン ト ロールを、 厶は 5-Ρϋを、 暴は本発明化合物を、 それぞれ表す。 縦 ttは腫痛容積 (mm8 ) を、 横軸は薬物投与からの日数を、 それぞれ表す。 図 2は、 試 »例 2の （ 2 ) の結果を表す。 〇はコ ン ト ロールを、 厶は 5-Ρ ϋを、 着は本発明化合物を、 口は併用を、 それぞれ表す。 縦 軸は醺瘙容積 （ntn a ) を、 横軸は薬物投与からの日数を、 それぞれ 表す。
    [0325] 図 3は、 拭験例 5の （ 1 ) の結果を表す。 〇はコントロールを、 □は 5-PUSS導体投与群を、 國は本発明化合物投与群を、 それぞれ表 す。 縵軸は生存率 { % ) を、 横軸は薬物投与からの日数を、 それぞ れ表す。
    [0326] 図 4は、 試験例 5の （ 2 ) の結果を表す。 〇はコ ン ト ロールを、 □は化合物審号 175投与群を、 擊は化合物審号 210投与群を、 △は 化合物藜号 213投与群を、 騸は化合物 *号 219投与群を、 それぞれ 表す。 縵軸は生存率 （％) を、 横軸は薬物投与からの日数を、 それ ぞれ表す。
    权利要求:
    Claims蹐 求 の 崦 面
    ( 1 ) 下記の式 〔 I〕 で表される化合物又は薬理学的に許容される酸 付加塩を主成分とする抗ガン組成物。
    ここに、 R10、 Raoは、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 了 ミ ノ、 ァラルキル了ミ ノ、 ニ ト ロ、 牴&アルキル、 低&了ルコキシ 、 低极アルコキシアルコキシ、 低級ァラルキルォキシ、 又は丁シル を表す。
    R9 は、 同一又は異なって、 水素、 ニコチノィル、 ペンゾ ィル、 又は低扱アルコキシを表す。 nは 0又は 1を表す。
    (2) 下記の式 〔Π〕 で表される化合物又は薬理学的に許容される酸 付加塩を主成分とする抗ガン組成物。
    ここに、 R1 、 R3 は、 同一又は異なって、 水素又はハ口ゲンを 表す。
    ( 3 ) 次の式
    で表される化合物、 次の式
    で表される化合物、 次の式
    NH CH2 〇
    H2 で表される化合物、 次の式
    で表される化合物、 次の式
    H で表される化合物、 及び、 次の式
    で表される化合物、 より構成される群から遘択される一の化合物。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU9097991A|1992-07-22|
    EP0563386A1|1993-10-06|
    EP0563386A4|1994-06-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-07-09| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |
    1992-07-09| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR CA FI HU JP KR NO SU US |
    1992-08-20| DFPE| Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)|
    1993-06-24| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992901441 Country of ref document: EP |
    1993-10-06| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992901441 Country of ref document: EP |
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    1994-08-20| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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